Síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario
Genes BRCA1 y BRCA2
El cáncer de mama es la neoplasia más común en mujeres (~7 de cada 100 mujeres tendrán cáncer de mama en algún momento de su vida hasta los 70 años), mientras que el cáncer de ovario es más raro, (~1 de cada 100 mujeres tendrá cáncer de ovario en algún momento de su vida hasta los 70 años), sin embargo es una de las neoplasias más letales 1,2.
La mayoría de casos de cáncer de mama y de ovario son de tipo esporádicos, donde el medio ambiente y la influencia hormonal así como otros factores de riesgo influyen en su desarrollo, mientras que en menor frecuencia son resultado de una predisposición genética3.
Uno de los Síndromes de predisposición genética al cáncer más estudiado es el Síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario (SCMOH), debido a variantes patogénicas germinales en los genes BRCA1 (del inglés, breast cancer 1) y BRCA2 (del inglés, breast cancer 1) siendo responsable del 5-10% de casos de cáncer de mama3,4. Este síndrome se caracteriza por conferir un alto riesgo a desarrollar cáncer de mama, ovario y otros tipos de cáncer como el de páncreas y próstata comparado con la población general (ver Figura 1)5-7. Los genes BRCA1 (locus 17q21.31) y BRCA2 (locus 13q13.1), son genes supresores de tumores y están involucrados en la reparación de la rotura del ADN de doble cadena7,8.
Existen diversos criterios clínicos para sospechar que una persona posee este síndrome, entre los que se encuentran principalmente los antecedentes familiares. En el caso del cáncer de mama, el riesgo es más alto si existe un familiar afectado de cáncer de mama a una edad temprana, es un familiar de primer grado o si tuvo cáncer en bilateral9. En el caso del cáncer de ovario, si existe un familiar de primer grado con cáncer de ovario, el riesgo se duplica; así como una historia de cáncer de mama y/o ovario en familiares de primer grado aumenta el riesgo de cáncer de ovario en un 50%9. Los pacientes con SCMOH, heredan un solo alelo defectuoso de alguno de los genes BRCA1 o BRCA2 de alguno de sus progenitores, portando un segundo alelo funcional. Sin embargo, si este segundo alelo es afectado, puede desencadenar el desarrollo de una célula neoplásica debido al acúmulo de alteraciones adicionales en el ADN de la célula10.
Las variantes patogénicas germinales más frecuentes encontradas en estos genes son las delecciones o inserciones de algunas bases, o sustituciones de una sola base que finalmente dan lugar a codones de parada prematuros que ocurren a lo largo de la secuencia codificante11. Así también, se han identificado grandes reordenamientos genómicos en las familias con SCMOH, representando una proporción de casos en varias poblaciones, alcanzando ~10% de casos 7 (ver Tabla 1).
La evaluación inicial del riesgo genético se basa a menudo en el conocimiento de la epidemiología genética. Los diferentes niveles de aumento en el riesgo genético pueden dar soporte a las decisiones clínicas sobre las pruebas genéticas moleculares, prevención o detección temprana, así como el conocimiento de las opciones disponibles para tratar a los pacientes con cáncer y a sus familiares12.
Existen casos de cáncer de mama y ovario asociados a variantes patogénicas en genes distintos, entre los que se encuentran TP53, PTEN, STK11, CDH1, ATM, CHEK2, BRIP1, PALB2, NBS1 y RAD50 entre otros13. Esto refuerza la importancia de realizar una evaluación genética previa a la solicitud del estudio molecular, debido a que existen criterios clínicos de sospecha del SCMOH y para descartar Síndromes asociados a los genes anteriormente mencionados. Ante este tipo de casos, en los cuáles no existan criterios claramente establecidos para la sospecha de SCMOH, la estrategia diagnóstica molecular implica el análisis no sólo de los genes BRCA1 y BRCA2, sino el estudio molecular mediante un panel de genes relacionados al cáncer de mama y/u ovario a través de plataformas como el Secuenciamiento de próxima generación (del ingles, NGS, Next generation sequencing)14.
Figura 1. Porcentaje de riesgo de cáncer en la población general comparado con el riesgo en personas con SCMOH (variantes patogénicas germinales en los genes BRCA1 y BRCA2).
Tabla 1. Proporción de casos de SCMOH asociado a varaintes patogénicas en los genes BRCA1 y BRCA2 y Proporción de variantes patogénicas detectadas por Secuenciamiento y Análisis de del/dup.
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Las técnicas moleculares para detectar variantes patogénicas en los genes BRCA1 y BRCA2 son principalmente el secuenciamiento génico y la amplificación múltiple de sondas ligando dependientes (MLPA)7. El ADN genómico, es extraído de la muestra de sangre periférica del paciente y se utiliza como plantilla para el análisis de los exones codificantes y secuencias intrónicas flanqueantes de los genes, así como para el análisis de duplicaciones o deleciones de uno o más exones15. Es importante resaltar que dentro de las limitaciones del secuenciamiento génico, se tiene que un resultado negativo no excluye variantes en los genes BRCA1 y BRCA2 como resultado de variantes patogénicas fuera de la región analizada, o variantes no detectables por esta metodología (grandes reordenamientos, grandes delecciones/duplicaciones, variantes en regiones repetitivas o en genes con pseudogenes asociados o con secuencias altamente homólogas).
En la práctica clínica regular el análisis molecular de los BRCA1 y BRCA2, está indicado en pacientes con sospecha de predisposición genética al cáncer, principalmente de mama y ovario. El beneficio de estos análisis es relacionar los resultados con las posibles intervenciones para reducir el riesgo de cáncer. Sabiendo que el riesgo a desarrollar cáncer en los portadores de variantes patogénicas en estos genes es mayor que el de la población general, un resultado positivo de este análisis permitirá que se establezcan medidas preventivas, entre las que se encuentran las cirugías profiláticas o estudios de seguimiento, si es que el paciente no posee cáncer; u ofrecer un tratamiento precoz en caso que presente el cáncer permitiendo disminuir así la morbimortalidad. En mujeres con antecedentes personales y/o familiares de cáncer de mama que resulten negativas para una variante patogénica germinal en los genes BRCA1 o BRCA2 deben ser tratadas en base a su historia familiar y evaluar la posibilidad de solicitar una análisis molecular mediante un panel de genes de predisposición al cáncer de mama.
En relación a las ventajas en el tratamiento, los inhibidores de la polimerasa de poli ADP-ribosa (PARP) son una nueva clase de fármacos contra el cáncer y pueden ser particularmente eficaces en mujeres cuyas células tumorales carecen del mecanismo de reparación de ADN mediado por los genes BRCA1 y BRCA213.
El asesoramiento genético debe brindarse tanto a las personas a las cuales se les realiza el examen, así como a sus familiares de primer y segundo grado con riesgo7. Cuando las mujeres son referidas para una evaluación de riesgo genético, esto debe de incluir la recolección de datos personales, de la historia familiar del paciente, informes de anatomía patológica y estudios de imágenes para poder brindar una adecuada asesoría genética6.
La guía NCCN recomienda referir a todos los individuos de alto riesgo a una asesoría genética y luego de haber recibido el asesoramiento genético se procederá a solicitar el estudio genético más adecuado acompañado de un consentimiento informado, explicándole al paciente las ventajas y desventajas del análisis, el alcance de los resultados en sus familiares de primer y segundo grado, así como las medidas de seguimiento más adecuadas para su caso16.
Según la Guía NCCN Versión 2.201716 los criterios para el análisis genético de los genes BRCA1 y BRCA2 son los siguientes:
1. Individuo perteneciente a una familia con mutación conocida en los genes BRCA1 o BRCA2.
2. Historia personal de cáncer de mama y uno de los siguientes criterios:
a. Diagnosticado <= 45 años
b. Diagnosticado <= 50 años y:
- i. Otro cáncer de mama primario adicional
- ii. >=1 familiar con cáncer de mama a cualquier edad.
- iii. >=1 familiar con cáncer de páncreas.
- iv. >=1 familiar con cáncer de próstata (Gleason >= 7).
- v. Historia familiar no conocida o limitada.
c. Diagnosticado <= 60 años, con cáncer de mama triple negativo
d. Diagnosticado a cualquier edad y:
- i. >=2 familiares con cáncer de mama, páncreas o próstata (Gleason >= 7) a cualquier edad.
- ii. >=1 familiar con cáncer de mama diagnosticado <=50 años
- iii. >=1 familiar con cáncer de ovario
- iv. Un familiar varón con cáncer de mama.
- v. Individuo de etnicidad asociado a una alta frecuencia de mutaciones (ej. Judio Ashkenazi) sin requerir de historia familiar adicional.
3. Historia personal de cáncer de ovario
4. Historia personal de cáncer de próstata en varón
5. Historia personal de cáncer de próstata (Gleason >= 7) a cualquier edad y >= 1 familiar con cáncer de ovario a cualquier edad o cáncer de mama <=50 años o 2 familiares con cáncer de mama, páncreas o próstata (Gleason >= 7) a cualquier edad.
6. Historia personal de cáncer de páncreas a cualquier edad y >= 1 familiar con cáncer de ovario a cualquier edad o cáncer de mama <=50 años o 2 familiares con cáncer de mama, páncreas o próstata (Gleason >= 7) a cualquier edad.
7. Historia personal de cáncer de páncreas y ancestria Judio Ashkenazi
8. Mutación en los genes BRCA1 o BRCA2 detectada en tumor en ausencia de análisis de mutación germinal.
9. Sólo historia familiar si: a) Familiar de primer o segundo grado que cumpla cualquiera de los criterios mencionados; b) Familiar de tercer grado que tuvo cáncer de mama y/u ovario, que posee >=2 familiares con cáncer de mama (al menos uno <= 50 años) y/u cáncer de ovario. El análisis molecular debe realizarse en primera instancia en aquel miembro de la familia que posea cáncer de mama u ovario y que lo haya desarrollado a temprana edad, y si se identifica una variante patogénica específica, se indicará la búsqueda de esta variante en los familiares de primer grado. El análisis genético en individuos sin diagnóstico de cáncer solo debe ser considerado cuando no es posible realizar el análisis al familiar afectado más apropiado a solicitar el estudio.
Aquellos que no poseen criterios para realizar pruebas moleculares de los genes BRCA1 o BRCA2, se debe considerar la solicitud de análisis de genes relacionados a otros tipos de síndromes hereditarios de predisposición al cáncer de mama u ovario.
Las recomendaciones establecidas para el manejo de los pacientes con variantes patogénicas en los genes BRCA1 o BRCA2 se muestran a continuación:
En mujeres
1. Autoexamen de mamas, iniciando a los 18 años de edad.
2. Examen clínico de mamas, cada 6 - 12 meses, iniciando a los 25 años de edad.
3. Despistaje de cáncer de mama:
A la edad de 25 - 29 años: Despistaje anual con resonancia magnética (RMN) de mamas con contraste (preferible) o individualizado según historia familiar si el cáncer se presentó antes de los 30 años.
- A la edad 30 - 75 años: Despistaje anual mediante mamografía y RMN de mamas.
- A una edad mayor de 75 años: El manejo debe ser individualizado.
- En mujeres con variantes patogénicas en los genes BRCA tratadas por cáncer de mama, el despistaje en el tejido mamario restante continuará con mamografía y RMN anual.
4. Discutir la opción de mastectomía reductora de riesgos (profiláctica).
5. Recomendación de salpingooferectomía reductora de riesgos (RRSO, risk-reducing salpingo-oophorectomy) (profiláctica) entre los 35 - 40 años de edad:
Debido a que las pacientes con variantes patogénicas en el gen BRCA2 tienen el riesgo a desarrollar cáncer de ovario 8 - 10 años después comparado con las pacientes que poseen variantes patogénicas en el gen BRCA1, es razonable retrasar la RRSO hasta los 40 - 45 años en quienes se hayan sometido a mastectomía bilateral profiláctica.
6. En pacientes que no se sometieron a RRSO, la ecografía transvaginal para el despistaje de cáncer de ovario no ha demostrado ser suficientemente sensible ni específica para ser recomendada, pero puede ser considerado iniciar su realización a los 30 - 35 años de edad. El análisis CA-125 sirve como un despistaje adicional de cáncer de ovario.
En varones:
1. A los 35 años de edad: Debe iniciarse el autoexamen de mamas y examen clínico anual.
2. A los 45 años de edad: Se recomienda realizar el despistaje de cáncer de próstata para los portadores de variantes patogénicas en el gen BRCA2. En los pacientes portadores de variantes patogénicas en el gen BRCA1 este despistaje debe ser considerado.
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